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处于后期临床开发对抗多重耐药的10款新型抗生素

发表于:2017-10-27 14:28  浏览次数:

随着全球各地越来越多的病原菌对现有药物产生耐药***,目前已有多款新型抗生素进入长期以来停滞不前的抗生素研发管线,这些新型抗生素为全球的患者带来了希望。

Image from Dreamstime

近日,Medscape网站盘点了近期已获美国食品和药物管理局(FDA)批准或在后期临床试验中表现出强大治疗潜力的10个抗生素新产品,这10个产品中每一种都为不断涌现的多药耐药***提供了广泛覆盖。

 

1、Vabomere

Vabomere由The Medicines公司开发,已于今年8月底获美国FDA批准,用于18岁及以上******患者复杂***尿路感染(cUTI)和急***肾盂肾炎(AP)的治疗。该药作用于产生β-内酰***酶的革兰氏阴***菌,这类致病细菌遍布美国和欧洲。

Vabomere是一种由美罗培南(meropenem)和vaborbactam组成的固定剂量组合复方抗生素产品。其中,美罗培南是一种广谱强效的β内酰***类抗生素,属于碳青霉烯抗生素分类下,通过共价键与参与细胞壁合成的青霉素结合蛋白(PBP)结合,从而抑制细菌细胞壁的合成起到抑菌作用,同时也能非常容易地穿透大多数革兰氏阳***菌和革兰氏阴***菌的细胞壁,而达到其作用靶点PBP。另一种组分vaborbactam是一种β-内酰***酶抑制剂,该组分本身没有任何抗菌活***,但是可以保护美罗培南不受某些丝氨酸β-内酰***酶的降解,比如肺炎克雷伯杆菌碳青霉烯酶(KPC),同时不会降低美罗培南的活***。

受助于FDA的加速开发项目,Vabomere进入临床开发不到8年时间便获得了美国FDA的批准。该公司预计将在未来几周内在美国市场推出Vabomere。

 

2、Delafloxacin

delafloxacin(品牌名:Baxdela)由Melinta Therapeutics公司开发,该药的静脉注射剂型和口服剂型均于2017年6月获美国FDA批准,用于由敏感菌导致的急***细菌***皮肤及皮肤组织感染(ABSSSI)******患者的治疗。

delafloxacin是一种***喹诺***,能对抗包括MRSA在内的革兰氏阳***和革兰氏阴***病原体。它可以通过静脉注射和口服使用。与其他喹诺***类药物相比,Delafloxacin在抗革兰氏阳***菌上更加有效。与大多数已批准的两***离子***喹诺***类药物相比,delafloxacin具有阴离子特***,它在酸***环境下的细菌和细胞中积累是其它药物的10倍 。这一特***被认为能使delafloxacin在包括胞内感染的酸***环境中消灭金黄色葡萄球菌。

目前,delafloxacin正在一项III期临床研究中,评估治疗社区获得***细菌***肺炎(CABP)的治疗潜力。监管方面,FDA已授予delafloxacin治疗CABP的合格传染病产品(QIDP)。

 

3、Lefamulin

lefamulin由Nabriva Therapeutics开发,可靶向引起CABP的细菌,使其失去复制能力。该公司在今年9月发布了lefamulin治疗CABP的一项全球***III期临床研究LEAP-1的积极数据,并引起了广泛关注。

该研究在551例CABP患者中开展,其中276例接受静脉注射或口服lefamulin治疗,275例接受莫西沙星(moxifloxacin)或莫西沙星+利奈唑***(linezolid)联合治疗。数据显示,在意向***治疗(ITT)群体中,lefamulin治疗组的早期临床缓解率(ECR)为87.3%,对照组ECR为90.2%,达到了美国FDA的非劣效***(NI,12.5% margin)的主要终点,同时也达到了欧洲药品管理局(EMA)的非劣***(NI,10% margin)主要终点。在校正后的意向***治疗(mITT)群体中,lefamulin治疗组的研究者评估的临床缓解(IACR)为81.7%,对照组为84.2%;在临床可评估治愈(CE-TOC)群体中,lefamulin治疗组的IACR为86.9%,对照组为89.4%。安全***方面,两组治疗紧急不良事件发生率相似,lefamulin治疗组为38.1%,对照组为37.7%。

鉴于强劲的疗效、灵活的给药剂量、以及针对最常见的CABP病原体——包括多重耐药菌株表现出的目标谱活***,Nabriva公司已将lefamulin的临床开发定位为当前临床金标准的替代选择。此外,lefamulin针对一些最常见的***传播感染也表现出显著疗效。

 

4、Fosfomycin

fosfomycin(磷霉素)由Zavante Therapeutics开发,在美国以外市场已有40多年的临床使用历史,这是一种环氧化物(Epoxide)抗生素,具有独特的杀菌方式,并且对革兰氏阳***菌和革兰氏阴***菌均有效,其中包括多种多重耐药菌(MDR)。ZAvante对该抗生素的药物代谢动力学和药效学指标进行了优化。

今年4月,在治疗cUTI和AP的一项关键***临床研究中,fosfomycin注射液(ZOLYD,又名ZTI-01)达到了与哌拉西林/他唑巴坦(piperacilin-tazabactam)组合疗法统计学非劣***的主要终点。数据显示,以治疗后第19天检查时患者达到临床治愈并且细菌彻底杀灭为成功标准,ZOLYD的总体成功率为64.7%,对照组为54.5%。临床治愈率也非常接近,ZOLYD治疗组为90.8%,对照组为91.6%。

根据该研究数据,Zavante公司已计划在2018年早些时候提交fosfomycin注射液的新药申请(NDA)。在美国,fosfomycin注射液已被授予治疗cUTI、医院获得***细菌***肺炎(HABP)、呼吸机相关细菌***肺炎(VABP)、皮肤感染、复杂腹腔感染(cIAI)的快速通道地位和QIDP资格。

 

5、Cefiderocol

cefiderocol(头孢地尔)由日本药企盐野义(Shionogi)开发,这是一种新型的铁载体头孢菌素,具有独特的穿透革兰氏阴***菌细胞膜的作用机制:cefiderocol与三价铁结合,并通过细菌铁转运蛋白,通过细胞膜外膜被积极地转运至细菌细胞内。这种特洛伊木马策略允许cefiderocol在细菌细胞周质中达到更高的浓度,结合受体并抑制细菌细胞壁的合成。

值得一提的是,cefiderocol是首个进入III期临床开发的铁载体头孢菌素,对多粘菌素、碳青霉烯类抗生素具有高度耐药的绿脓假单胞菌、鲍氏不动杆菌和肠杆菌属耐药菌株均具有强劲的抑菌活***,但针对革兰氏阳***菌没有明显的活***。

今年4月,盐野义公布了cefiderocol治疗cUTI的一项II期临床研究APEKS-cUTI的积极结果。达到了临床治愈和病原菌根除的主要终点。数据显示,cefiderocol治疗组有72.6%的患者实现了临床治愈和病原菌根除,亚***培南+西司他丁钠治疗组患者比例为54.6%,达到了研究的主要终点。严重副作用方面,cefiderocol治疗组为4.7%,对照组为8.1%。

 

6、Plazomicin

plazomicin由Achaogen公司开发,这是一种新一代的氨基糖苷类抗生素,能够抑制细菌蛋白质的翻译过程。plazomicin是在西梭霉素(sisomicin)基础上进行了化学改造而得,能避免被主要的氨基糖苷类抗生素钝化酶(AME)破坏而失去活***。plazomicin开发用于治疗多重耐药***(MDR)革兰氏阴***菌肠杆菌科细菌导致的严重感染,包括对碳青霉烯类抗生素耐药的肠杆菌。

目前,Achaogen公司正在2个III期临床研究中评估plazomicin治疗由耐多药肠杆菌科细菌(包括碳青霉烯类抗生素耐药的肠杆菌科细菌)引起的严重细菌***感染的疗效和安全***。plazomicin可能针对碳青霉烯类抗生素耐药的肠杆菌科细菌导致的血液感染具有积极的治疗作用,同时对复杂尿路感染或急***肾盂肾炎具有潜在的长期临床治疗益处。

监管方面,美国FDA在今年5月底授予了plazomicin突破***药物资格(BTD)。根据已取得的临床数据,Achaogen公司计划近期向FDA提交NDA。

7、Omadacycline

omadacycline由Paratek Pharma公司开发,这是一种新型9-氨甲基环素类药物,是米诺环素基础上进行化学基团修饰后得到的半合成化合物。omadacycline是一种新型的、口服或静脉注射的一天一次的抗生素产品,目前正处于III期临床开发,用于社区获得***细菌***感染(cABI)的治疗,包括ABSSSI、CABP、尿路感染及其他社区获得***感染,尤其是在处方医生认为出现抗生素耐药症状后。

监管方面,美国FDA已授予omadacycline QIDP资格和快速通道地位。Paratek公司计划在2018年初提交2种剂型omadacycline治疗ABSSSI和CABP的NDA,并有可能于2018年底获批上市。

今年4月,中国初创公司再鼎医药与Paratek达成合作,获得了Omadacycline在中国市场的开发及商业化独家权利。

 

8、Iclaprim

Iclaprim由Motif BioSciences开发,该药是一种二氢叶酸还原酶抑制剂,旨在开发用于针对其他抗生素(包括甲氧苄氨嘧啶,trimethoprim)已产生抗药***的细菌感染的治疗。在体外试验中,iclaprim针对多属葡萄球菌革兰氏阳***临床分离株均表现出强大的活***,包括甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。iclaprim的MIC90低于大多数对照抗生素,包括万古霉素和利奈唑***(linezolid),这2种抗生素是目前临床上治疗革兰氏阳***医院感染的标准抗生素。尤其重要的是,在迄今为止的临床试验中,与当前的临床标准抗生素万古霉素相比,iclaprim治疗的患者中未观察到中毒***肾损害(nephrotoxicity)。

今年4月,Motif Bio公布了iclaprim治疗ABSSSI的一项全球***III期临床研究REVIVE-1的积极顶线数据。数据显示,iclaprim达到了与万古霉素的非劣效***主要终点。根据该研究数据,Motif Bio公司计划在2018年初提交iclaprim治疗ABSSSI的NDA。

监管方面,iclaprim已被美国FDA授予QIDP和快速通道地位。就在最近,FDA还授予了iclaprim治疗囊***纤维化(CF)患者肺部感染的孤儿药地位(ODD)。

 

9、Relebactam

relebactam(MK-7655)由默沙东开发,这是一种二氮杂双环辛烷抑制剂,具有广谱抗β内酰***酶活***,包括A类(超广谱β内酰***酶和KPC)和C类(AmpC酶)。relebactam是一种新型β-内酰***酶抑制剂,针对亚***培南(imipenem)耐药的革兰氏阴***菌株,在联合应用relebactam时将会变得对亚***培南更加敏感。

目前,默沙东正在开展III期临床研究,评估relebactam+imipenem组合治疗对亚***培南耐药的细菌***感染,以及医院获得***细菌***肺炎和呼吸机相关肺炎。监管方面,FDA已授予relebactam QIDP资格。

 

10、Eravacycline

eravacycline由Tetraphase Pharma开发,这是一种新型全合成四环素类fluorocycline抗生素。eravacycline包括静脉制剂和口服制剂,开发用于严重细菌***感染的治疗,包括由多药耐药菌导致的感染。

今年7月,Tetraphase拱了eravacycline治疗cIAI的一项III期临床研究IGNITE4的积极数据。该研究评估了每日2次静脉注射eravacycline相对于美罗培南(meropenem)的疗效和安全***。数据显示,与对照组相比,eravacycline治疗组在临床缓解方面达到了统计学上的非劣效***主要终点。

监管方面,eravacycline已被美国FDA授予QIDP和快速通道地位。目前,eravacycline正处于III期临床开发,用于复杂腹腔感染的治疗。Tetraphase公司预计将在2018年初提交NDA。




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